單擊此處編輯母版標題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,,,*,計算機輔助藥物分子設(shè)計,,藥物：,是人類用來預防、治療、診斷疾病，或為了調(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的化學品新藥需求,：對生活水平要求提高；對新疾病（,HIV,、,SARS,、,H1N1,）的診斷與治療；耐藥性藥物的設(shè)計與研發(fā)：,成為一門新的學科我國制藥業(yè)目前狀況：,以仿制為主，自己創(chuàng)制的新藥僅占,2,％,-3,％藥物研發(fā)的時間和費用：,一種新藥，花費,10~12,年，耗資,10,億美元計算機輔助藥物設(shè)計：,發(fā)展新的理論計算方法，從傳統(tǒng)偶然發(fā)現(xiàn)到計算機輔助設(shè)計新藥研究的三個重要階段,,先導,(,導向,),化合物,( Lead compound),的發(fā)現(xiàn),;,,,先導化合物的優(yōu)化研究,;,,,臨床與開發(fā)研究新藥物研究的主要途徑,,天然產(chǎn)物的獲得,(,先導藥物主要來源,) ;,,現(xiàn)有藥物的開發(fā),(,包括部分結(jié)構(gòu)改造,) ;,,生理學機理研究,(,包括代謝研究,) ;,,90,年代誕生了組合化學,( Combinatorial Chemistry ),；,,偶然發(fā)現(xiàn)與隨機篩選,,藥物合理設(shè)計與高通量篩選,( Mass Screening or High Throughput Screening ),,,,青霉素的發(fā)現(xiàn),,1928,年的一天，弗萊明和往常一樣，一到實驗室，便觀察培養(yǎng)皿里的葡萄球菌的生長情況。

突然，他發(fā)現(xiàn)一個培養(yǎng)皿里生長了一團青綠色的霉他注意到，青霉周圍呈現(xiàn)出一片清澈弗萊明立刻意識到，這是葡萄球菌被殺死的跡象為了證實自己的判斷，弗萊明用吸管從培養(yǎng)皿中吸取了一滴溶液，涂在干凈的玻璃上，然后放在高倍顯微鏡下觀察結(jié)果，溶液里一個葡萄球菌也沒有發(fā)現(xiàn)，青霉所分泌的物質(zhì)，對白喉菌、炭疽菌等，都有強效的殺菌效果計算機輔助藥物設(shè)計,傳統(tǒng)藥物設(shè)計具有很大的盲目性，一般平均要篩選,10000,種化合物以上才能得到一種新藥，因此開發(fā)效率很低隨著計算機技術(shù)及,計算化學,、分子生物學和藥物化學的發(fā)展，藥物設(shè)計進入了理性階段，它是依據(jù)生物化學、酶學、分子生物學以及遺傳學等生命科學的研究成果，針對潛在的藥物設(shè)計靶點，并參考其它類源性配體或天然產(chǎn)物的化學結(jié)構(gòu)特征，利用計算化學和分子模擬方法設(shè)計出合理的藥物分子內(nèi)源性生物活性物質(zhì)是指人類和哺乳動物體內(nèi)天然存在的具有生理功能和生物學活性的物質(zhì)，它們可以是小分子化學物質(zhì)，也可能是糖類、肽類和蛋白質(zhì)等白血病,青光眼,藥物設(shè)計目標：,,設(shè)計一個與受體結(jié)合能力強的化合物,依據(jù)酶催化反應物的結(jié)構(gòu)設(shè)計,計算受體與配體相互作用的方法,量子化學法,QM,,,分子力學,MM,,,量子化學與分子力學結(jié)合方法,QM/MM,分子力學方法,分子力學優(yōu)缺點,優(yōu)點：,,計算速度快,,概念清楚，便于理解及應用,,缺點：,,不能處理電荷的極化現(xiàn)象,,不能很好處理金屬原子,,不能處理化學鍵的斷裂,0.5~1.0,,類藥,5,規(guī)則,類藥五原則，是輝瑞公司資深藥物化學家,Christopher A. Lipinski,在,1997,年提出的篩選類藥分子的五條基本法則，符合,Lipinski,規(guī)則的化合物會有更好的藥代動力學性質(zhì)，在生物體內(nèi)代謝過程中會有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。

類藥五原則（,rule of five,）也稱為,Lipinski,規(guī)則，其內(nèi)容如下：一個小分子藥物中要具備以下性質(zhì),,,1.,分子量小于,500,；,,,2.,氫鍵給體數(shù)目小于,5,；,,3.,氫鍵受體數(shù)目小于,10,；,,4.,脂水分配系數(shù)小于,5,；,,,5.,可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過,10,個類藥,5,規(guī)則,在長期的實踐過程中，藥物化學家們對,Lipinski,規(guī)則作出簡化，形成“四規(guī)則”和“三規(guī)則”，但是四規(guī)則和三規(guī)則有時仍然被稱作“五規(guī)則”，這里的五指的是各條規(guī)則的判別值均為,5,或,500,簡化后的四規(guī)則去掉了,關(guān)于可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量限制,；三規(guī)則進一步,去掉了對氫鍵受體數(shù)量的限制,這是根據(jù)口服藥物總結(jié)出的經(jīng)驗型規(guī)律，是小分子藥物設(shè)計的有效指導原則脂水分配系數(shù),,脂水分配系數(shù)（,lipo,-hydro partition coefficient,）,,為,化合物,在脂相和,水相,間達到平衡時的濃度比值，通常是以化合物在有機相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母脂水分配系數(shù)越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水易溶于脂的物質(zhì)在機體內(nèi)呈現(xiàn),親脂性,或,疏水性,，而易溶于水的現(xiàn)象稱為親水性脂水分配系數(shù)以,P,表示，化合物在有機相中濃度,Co,，在水相的濃度,Cw,,,,脂水分配系數(shù),(cont.),,Since the differences are usually on a very large scale, Log,10,(P) is used.,OH,1-octanol,O,H,H,water,,基于密度泛函理論與蛋白模型的流感病毒抑制劑的設(shè)計,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Neuraminidases,,,cleave host receptors,,help release of new,virions,,流感病毒神經(jīng)氨酸酶與抑制劑的復合物,基于密度泛函與蛋白模型的方法,傳統(tǒng)力場計算方法：,缺點：精度低，不具有普遍性；優(yōu)點：速度快。

傳統(tǒng)量子力學方法：,缺點：速度慢，體系小，沒有被廣泛應用；優(yōu)點：精度高；,,基于蛋白模型與密度泛函的方法：,簡化計算體系，提高計算精度；,蛋白模型方法的應用－流感病毒抑制劑的設(shè)計,流感病毒的危害性：,傳染性強 ；威脅生命安全 ，例如,H5N1,、,H1N1,神經(jīng)氨酸酶流感藥物：,扎那米韋,(,Zanamivir,),、奧塞米韋,(,Oseltamivir,),新型流感病毒抑制劑的必要性：,抗藥性的新變異病毒的出現(xiàn),；提高藥效蛋白質(zhì)三維晶體結(jié)構(gòu)（,PDB:1FKG,）,受體蛋白質(zhì)模型（,~400,個原子）,,DFT,方法優(yōu)化各項構(gòu)型,,（,蛋白質(zhì)模型，配體，蛋白質(zhì),-,配體復合體,）,計算各項能量,,受體蛋白與配體的相互作用能,,判斷配體與受體的結(jié)合能力強弱,配體設(shè)計,,,,,,,蛋白質(zhì)三維晶體結(jié)構(gòu)（,PDB code:1FKG,）,受體蛋白質(zhì)模型（,~400,個原子）,,DFT,方法優(yōu)化各項構(gòu)型,,（,蛋白質(zhì)模型，配體，蛋白質(zhì),-,配體復合體,）,計算各項的能量,,受體蛋白與配體的相互作用能,,判斷配體與受體的結(jié)合能力強弱,配體設(shè)計,,,,,,,研究方法,FKBP12,與抑制劑的復合物,the binding pocket of FKBP12,FKBP12,與抑制劑的復合物,DFT,結(jié)果,FKBP12,與抑制劑的復合物,Autodock,結(jié)果,,磺酰脲除草劑氯嘧磺隆（,CE),與擬南芥乙酰乳酸合成酶復合物的晶體結(jié)構(gòu),配體分子,CE,結(jié)論：,,量子力學與模型蛋白相結(jié)合的方法可以作為除草劑設(shè)計的一種可靠方法，可以用來對配體,-,受體結(jié)合的好壞進行排序，可用來預測抑制劑的生物活性。

作業(yè)：,理解藥物設(shè)計中的基本概念,,先導化合物發(fā)現(xiàn)的途徑：,,藥物：受體：配體：先導化合物：,,基于受體的藥物設(shè)計的基本方法和定義：,,分子對接的基本原理：,,計算機輔助藥物設(shè)計的意義和概念,,從頭設(shè)計方法,。